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서론
가와사키병(Kawasaki disease, KD)은 소아기 급성 전신 혈관염(systemic vasculitis)으로, 발열과 5가지 주요 임상증상(결막염, 구인두의 염증, 발진, 손발의 변화 및 경부 림프절종대)이 함께 나타나는 것이 특징이다[1–3]. 관상동맥 이상(coronary artery abnormalities, CAAs)은 KD의 가장 중요한 심혈관(cardiovascular) 합병증으로, 치료받지 않는 환자의 15%–25%에서 발생한다[4]. 드물지만 심각한 전신(systemic) 합병증으로, KD 환자에서 대식세포활성증후군(macrophage activation syndrome, MAS)이 발생할 수 있다[5,6].
MAS는 T 세포와 대식세포가 지나치게 활성되어 발생하는 염증 현상으로, 발열, 비장비대, 혈구감소증 및 장기부전(organ dysfunction)을 특징으로 한다[7–9]. 소아에서 발생하는 MAS의 주요한 원인은 전신형 소아기특발성관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis, SJIA)과 전신홍반루프스(systemic lupus erythematosus, SLE)이다[10]. 최근 연구에서 KD에 합병된 MAS (KD complicated with MAS, KD-MAS)에 관한 보고가 증가하면서 KD도 소아 MAS의 주요한 원인에 포함되었다[7]. MAS는 사망률이 30%에 이르는 잠재적으로 치명적인 질환으로, 조기에 진단하여 적극적으로 치료하는 것이 중요하다[8,9]. 하지만 조절되지 않는 발열, 혈소판감소증, 간 기능부전 등 MAS의 주요 임상양상이 심한 형태의 KD에서도 관찰될 수 있으므로, 실제 임상에서 KD의 악화와 MAS의 발생을 구분하기는 쉽지 않다[11,12]. 본 연구에서 저자들은 KD-MAS의 개요에 대해 기술하고 진단과 치료에 도움되는 최신 지견을 제공하려고 한다.
본론
MAS는 혈구탐식림프조직구증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)의 한 형태이다[13,14]. HLH를 일차성(primary, familial 또는 genetic)과 이차성(secondary, sporadic 또는 acquired)으로 양분하는 분류법은, 복잡한 유전적 인과관계(complex of genetic causality)를 고려하여, 최근에는 지양되는 개념이지만 HLH와 MAS의 정의를 이해하는 데 도움이 된다[15]. 일차성 HLH는 상염색체 열성(autosomal-recessive) 유전 질환으로 대부분 환자들은 영아기에 진단된다[16]. 이차성 HLH는 원인, 즉 유발인자에 따라 감염 연관(infection-associated), 약성종양 연관(malignancy-associated), 류마티스 질환 연관(rheumatic disease-associated), 약물 연관(medication-associated) 등으로 좀 더 세분된다[8,9]. MAS는 1985년 7명의 SJIA 환자에서 처음으로 보고[17]되어 과거에는 류마티스 질환 연관 이차성 HLH로 한정된 용어였으나, 최근 류마티스 질환 외에 다양한 의학적 상황에서도 보고되어 많은 전문가들은 MAS를 이차성 HLH와 동의어로 사용하기도 한다[18].
KD 환자에서 발생된 MAS는 1995년 Ohga et al.[11]이 처음으로 보고하였고, 국내에서는 2002년 Yun et al.[19]이 첫 KD-MAS 사례를 보고하였다. 초기 연구에서는, 다른 원인에 의한 이차성 HLH와 마찬가지로, KD에 합병된 ‘HLH’라고 기술하였으나[20], 최근 연구에서는 대부분 KD에 합병된 ‘MAS’라는 용어를 사용한다[21].
KD 환자에서 MAS의 발생빈도는 북미 연구[22]에서 1.9%(12/638)로, 중국 연구[22]에서는 1.1%(8/719)로 보고하였다. 국내 1개 대학병원의 연구[23]에서 KD-MAS의 발생빈도는 0.8%(4/468)였고[24], 이란은 1.8%(4/218)[25], 인도는 1.3%(12/950)[26]의 발생빈도를 보고하였다. 일본 등 다른 국가의 역학 자료는 아직 보고되지 않았지만, KD(~1.9%)는 이미 SJIA(~10%)와 SLE(~5%) 다음으로 세 번째로 흔한 소아 MAS의 원인으로 간주된다[9,24].
García-Pavón et al.[12]은 체계적 고찰을 통해 69명의 KD-MAS 환자 자료를 분석하였다. 환자의 중앙 연령은 5.6세이었고 남녀 비는 2.1:1(47:22)였다. 대부분 환자(94%)는 KD 진단 후 증상이 악화되면서 나중에 MAS가 진단되었고, 일부 환자(6%)는 MAS가 먼저 진단되고 나중에 KD가 진단되었다. 완전형 KD (complete KD)의 비율은 MAS 동반 없는 KD 환자(75%)[2]와 KD-MAS 환자(77%)가 유사하였다. 이는 KD의 주요 임상증상 유무를 토대로, MAS 동반 없는 KD와 KD-MAS를 구분하기는 어렵다는 것을 의미한다. 하지만, 임상양상의 심한 정도에는 차이를 보인다. 예를 들어 MAS 동반 없는 KD 환자에 비해, KD-MAS 환자에서 정맥주사 면역글로불린(intravenous immunoglobulin, IVIG) 저항성(90%)과 CAAs(46%)가 현저하게 높았다. 또한 빈혈, 중성구감소증, 혈소판감소증, 저알부민혈증, 간효소치 증가, 고페리틴혈증(hyperferritinemia) 등 검사실 소견의 이상도 MAS 동반 없는 KD 환자보다 KD-MAS 환자에서 흔하게 관찰되었다[5].
장기부전은 진단기준에 포함되지 않지만, KD-MAS를 포함한 소아 MAS의 주요 임상양상이다[13]. 소아 MAS의 가장 중요하고 흔한 장기부전은 신경학적 이상과 출혈 성향이며, KD-MAS에서는 심장과 간 기능부전이 추가로 동반될 수 있다[17,20]. 신장 기능부전이 KD-MAS 환자에서 보고되기도 하였다[27].
패혈증 환자에서 다양한 형태의 장기부전이 발생하는 것처럼, KD 환자에서 드물지만 심각한 장기부전이 발생할 수 있다[14]. Fig. 1에 나타낸 것처럼, 패혈증 환자에서 확인된 장기부전과 병원체에 따라 패혈성 쇼크(septic shock), 폐렴사슬알균성 중증 패혈증(pneumococcal severe sepsis) 또는 다발기능부전 증후군(multi-organ dysfunction syndrome, MODS)으로 구분할 수 있다[28,29].
이와 유사하게, KD 환자에서 확인된 장기부전과 병원체에 따라 KD 쇼크증후군(Kawasaki diseases shock syndrome, KDSS), 소아 다기관염증증후군(multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) 또는 MODS 동반 KD (KD with MODS)로 진단 가능하다[13,14]. 즉, MAS는 KD 환자에서 발생가능한 여러 형태의 MODS 중 하나인 것이다[30]. KDSS, MIS-C 및 KD-MAS의 유사점과 차이점을 이해하는 것은 KD의 주요 임상증상과 사이토카인 폭풍(cytokine storm)을 특징으로 하는 ‘KD 유사 과염증 질환(KD-like hyperinflammatory diseases)’을 연구하는 데 도움이 될 것이다[31,32].
KD-MAS을 위한 별도의 진단기준이 없기 때문에, 혈액종양 분과[16]나 류마티스 분과[33]에서 개발한 기준을 차용하여 KD-MAS 환자를 진단한다(Table 1). 2004년 국제 조직구증학회(Histiocyte Society)에서 발표한 HLH-2004 진단기준[16]은 다양한 원인 질환에 합병된 MAS 또는 이차성 HLH의 진단에 광범위하게 이용된다[34,35]. 실제로 지금까지 국내외적으로 발표된 대부분 KD-MAS 연구들은 기본적으로 HLH-2004 기준을 이용하였고, 필요에 따라 다른 진단기준을 추가적으로 활용하였다[6,23]. 그러나 HLH-2004 기준은 원래 혈액종양 질환인 일차성 HLH의 진단을 위해 개발된 것으로, SJIA나 KD 환자에서 발생한 이차성 HLH를 진단하기에는 민감도(sensitivity)가 낮다[25,26]. 이러한 제한점을 보완하기 위해, 2016년 소아류마티스 국제 임상시험기구(Paediatric Rheumatology International Trials Organisation, PRINTO)에서 SJIA 환자를 위한 2016 MAS 분류기준[33]을 제안하였다. 2016 MAS 기준은 SJIA뿐만 아니라, SLE, KD 등 다양한 자가면역(autoimmune) 질환과 자가염증(autoinflammatory) 질환에 합병된 MAS 진단에 유용하다고 알려졌다[36].
그 밖에 혈구탐식증후군 진단점수(hemophagocytic syndrome diagnostic score, HScore)[37], SJIA 환자의 MAS 점수(MAS in patients with SJIA score; MS score)[38] 등을 KD-MAS의 진단에 적용할 수 있다. 각 진단 방법은 서로 경쟁적이라기 보다는 보완적이기 때문에, 임상 상황에 따라 적절한 방법을 선택한다[10]. 일부 연구자들은 진단 정확성을 높이기도 위해 복수의 진단 방법을 이용하기도 한다[13,23].
페리틴 수치가 급증하는 것은 MAS의 가장 중요한 검사실 소견이다[21,39]. 따라서, 고페리틴혈증은 모든 MAS 진단기준에 포함되었다. 페리틴 수치 500 ng/mL 이상이 최소 기준이지만, KD-MAS 환자의 페리틴 수치는 대부분 1,000 ng/mL 이상이며 10,000 ng/mL 이상인 경우도 드물지 않다[40]. Eloseily et al.[41]은 페리틴/erythrocyte sedimentation rate (ESR) 비율의 증가(ferritin/ESR ratio ≥ 21.5)가 MAS의 조기 진단에 유용하다(민감도 82%, 특이도 78%)고 제안하였다. 페리틴 수치는 질병의 활성도, 치료 반응 및 예후의 예측에도 활용된다[34,35].
골수검사에서 혈구탐식구증을 확인하는 것은 HLH 또는 MAS의 진단을 강력하게 지지해주는 조직학적 소견이다[42]. 하지만, 혈구탐식구증은 HLH나 MAS의 질병특유(pathognomonic) 병변이 아니며, 패혈증과 같은 심한 전신염증을 유발하는 질환에서도 관찰된다[43]. 반면에 혈구탐식구증이 모든 MAS 환자에서 입증되지도 않는다. 인도의 소아 MAS 연구[44]에서 절반 이상(18/31)의 환자들은 혈구탐식구증 확인 없이 혈구감소증, 고페리틴혈증 등 다른 기준을 5가지 이상 만족하여 MAS로 진단되었다. 즉, 혈구탐식구증은 MAS 진단의 필요 조건이나 충분 조건은 아닌 것이다[13]. 따라서, Gupta et al.[45]은 혈구탐식구증을 확인하지 못했다는 이유로 MAS의 진단이나 치료를 지연해서는 안 된다고 강조하였다.
심장초음파 검사에서 전형적인 CAAs를 확인하는 것이 KD-MAS 진단 지연의 원인이 되기도 한다. 이는 CAAs를 KD의 특이적 소견으로 간주하여 KD 외에 다른 질환을 임상적으로 의심하지 못하였기 때문이다[10]. 하지만, CAAs는 심근염, 타카야수 혈관염(Takayasu’s arteritis), SJIA, 류마티스 열(rheumatic fever), SLE 등, 심한 염증반응을 유발하는 다양한 소아기 질환에서 관찰된다[46]. 즉 CAAs는 KD의 진단을 지지해 주는 소견이기도 하지만, 심한 염증반응의 지표일 수도 있다[47]. 따라서 혈구탐식구증이나 CAAs의 유무와 무관하게, KD 환자가 적절한 치료에도 불구하고 예상치 못한 심한 임상양상을 나타낼 때 MAS에 대한 선별검사(혈소판, 간효소, 페리틴, 중성지방, 피브리노겐 등)를 시행해야 한다.
다양한 전신염증 질환에서 MAS의 발생을 조기 인식하기 위해, 잠재적 MAS의 개념이 유용하다. ‘잠재적(occult 또는 subclinical) MAS’는 현 시점에서 MAS 진단기준을 만족하지 못하지만, 임상양상이 악화되면 ‘명시적(overt 또는 fulminant) MAS’로 진행가능한 염증상태를 의미한다[48,49]. 잠재적 MAS 환자에서 MAS를 완전히 배제하지 말고 MAS의 발생 가능성을 임상적으로 의심하는 것이 중요하다[49]. 이는 당뇨 전 단계(pre-diabetic) 환자를 면밀하게 추적 관찰하여 당뇨로 진행되는 것을 조기에 진단하고 치료하는 것과 유사한 원리이다.
Jeong et al.[5]은 KD의 일반적이지 않은 임상 상황, 즉 IVIG 저항성, 비장비대, 혈소판감소증, 고페리틴혈증 또는 장기부전을 나타내는 환자를 MAS 발생 고위험군(즉, 잠재적 MAS)으로 간주하여 세심하게 관찰해야 한다고 강조하였다. 실제로, 고위험군으로 간주되는 IVIG 저항성 KD 환자의 MAS 발생빈도(~12%)는 일반 KD 환자의 MAS 발생빈도(~1.9%)보다 6배 이상으로 높다[24].
지금까지 소아 MAS 치료지침의 개발을 위해 시행된 임상 연구가 없기 때문에, KD-MAS를 포함한 대부분의 소아 MAS 환자는 일차성 HLH 치료지침과 이전의 MAS 치료경험을 토대로 치료를 받는다[8]. 소아 MAS 치료의 기본 원칙은 i) 원인 질환 또는 유발인자의 관리, ii) 수액, 전해질, 영양 보충, 수혈 등 지지요법(supportive care) 및 iii) 조절에서 벗어난 염증반응을 완화시키는 것이다[50]. 국내외 연구[5,12]에서, 모든 KD-MAS 환자들은 기본적으로 IVIG와 아스피린(즉, KD 표준치료) 치료를 받았다. MAS 동반 없는 KD 환자와 동일하게, CAAs의 정도에 따라 다른 종류의 항혈소판제나 항응고제를 추가할 수 있다[1,50]. 또한, 심한 출혈성향을 보이는 KD-MAS 환자에서는 프로트롬빈 시간의 국제 표준화 비율(international normalized ratio of prothrombin time, INR)을 참고하여 항혈전요법을 조절해야 한다[50].
대부분의 KD-MAS 환자들은 KD 표준치료에도 불구하고 발열이 지속되어 추가적인 치료가 필요하다[21,24]. 첫 번째 IVIG에 저항성을 보이는 KD-MAS 치료를 위해 가장 많이 사용하는 약제는 고용량 정맥주사 스테로이드(intravenous methylprednisolone [IVMP] 30 mg/kg/day for 3–5 days)이다[5,12]. IVMP와 두 번째 IVIG를 함께 치료하기도 한다[51]. 스테로이드 저항성 KD-MAS의 치료방법은 기관에 따라 다르다.
많은 기관에서 스테로이드 저항성 KD-MAS 치료를 위해 사이클로스포린(cyclosporine)을 사용한다. 국내(74%, 17/23)[5]와 국외(49%, 34/69)[12] 보고에 따르면, 사이클로스포린은 KD-MAS의 치료에서 스테로이드 다음으로 많이 사용된 약제였다. 일부 전문가는 KD-MAS의 일차 치료에 IVMP와 사이클로스포린을 병합하여 사용한다[9]. 혈액종양 분과에서는 사이클로스포린보다 에토포시드(etoposide)를 선호한다[16]. 최근 미국의 의료기관에서는 소아 MAS의 일차 또는 이차 치료를 위해 사이클로스포린이나 에토포시드와 같은 비특이적 면역조절제보다 사이토카인 특이적(cytokine-specific) 생물학적 제제(anakinra 또는 tocilizumab)를 많이 사용한다[52,53]. 국외 KD-MAS 환자에 비해, 국내 KD-MAS 환자에서 사이클로스포린과 에토포시드의 치료 비율이 높았고 생물학적 제제의 치료 비율은 낮았다(Table 2).
KD-MAS 환자의 치료반응을 적절하게 추적 관찰하는 것이 중요하다. 질병 활성도 평가를 위해, 페리틴, 응고인자, 백혈구, 혈소판, 간효소 등에 대한 검사를 반복적으로 시행해야 한다[15,34]. 압도적인 임상양상으로 인해, KD-MAS 환자들은 종종 필요 이상의 치료(over-treatment)를 받기도 한다[54]. 국내외 KD-MAS 치료 현황의 비교에서 가장 큰 차이점은 국내 환자들이 높은 비율(65%)로 HLH-2004 치료지침, 즉 에토포시드를 포함하는 40주 이상의 복합 항암치료(combination chemotherapy)를 받았다는 것이다(Table 2). 이는 국내 KD-MAS 환자에서 필요 이상의 치료가 시행되었을 가능성을 암시한다.
Haytoglu et al.[55]은 소아 MAS 환자의 약 80%는 8주 동안의 단순 면역조절제 치료로 완전 관해(complete remission)되었다고 보고했다. MAS 진단시의 심한 양상양상이 40주 이상의 복합 항암치료가 필요하다는 것을 의미하지는 않는다. 따라서, MAS 치료 초기 2-6주 동안의 질병 활성도를 적절하게 평가하여 최종적인 치료 기간과 약제를 신중하게 결정해야 한다[15,34]. 향후 국내외 공동 연구를 통해, KD-MAS 환자에게 보편적으로 적용할 수 있는 치료지침의 개발이 필요할 것이다.
결론
MAS는 KD 환자에서 발생할 수 있는 여러 형태의 장기부전 중 하나이다. KD-MAS를 간과하지 않기 위해서는 임상적으로 의심하는 것이 중요하다. 예를 들어 IVIG 저항성, 비장비대, 혈소판감소증, 고페리틴혈증, 장기부전과 같이, KD에서 일반적이지 않은 임상 상황에서 MAS의 발생 가능성을 염두에 두어야 한다. KD-MAS의 진단에는 HLH-2004 기준, 2016 MAS 기준 등을 사용한다. 각 진단 방법은 장단점이 있으므로, 상황에 따라 적절한 기준을 선택한다. KD-MAS의 일차 치료에는 고용량 IVMP를 사용하며, 스테로이드 저항성 KD-MAS에는 사이클로스포린, 에토포시드 및 생물학적 제제를 적용할 수 있다. 최근에는 소아 MAS의 치료에는 전통적인 면역억제제보다 생물학적 제제를 선호하는 추세이다. 아직까지 KD-MAS를 포함한 소아 MAS의 진단과 치료를 위해 발표된 진료지침이 없다. 추후 연구를 통해 KD-MAS 환자에게 보편적으로 적용할 수 있는 진료지침의 개발이 요구된다.
